但是，机遇这个事很难说。公元4年，正在辅政的王莽为了最终称帝，拼命拉拢读书人，其中重要的一手就是太学扩招，这使刘秀有了到国家最高学府深造的机会。
为求学，公元14年，已经20岁的刘秀远赴长安，师从中大夫许子威学习《今文尚书》，而且一学就是三年。这里需要说明一下，“今文尚书”是与“古文尚书”相对的。当年，秦始皇“焚书坑儒”，有儒生冒着生命危险保存下一些儒家书籍，被称为“古文经书”。而由幸存的经师口授，则被称为“今文经书”。古文经学注重考证，经书上没有的东西不能乱说;而今文经学则讲究微言大义，要求的就是把握精髓，注重理论联系实际。所以，史家说刘秀“略通大义”意思就是说他很好地掌握了《今文尚书》的内涵，并能够活学活用。
正是长安求学的三年，改变了“农夫”刘秀的眼界。从长安归来之后，刘秀便有了不一样的追求，只是欠一个时机。
骑黄牛、提砍刀，带全家上阵
公元22年前后，刘秀的机会终于来了!此时，西汉早已灭亡。王莽也已于公元8年废掉汉帝，正式登基，建立了新朝。然而，才十余年，全国水、旱天灾不断，广袤中原赤地千里、哀鸿遍野。赤眉、绿林等数十股大小农民军纷纷揭竿而起，天下大乱。
眼见群雄四起，刘秀在兄长刘演的带领下，也在家乡南阳舂陵起兵，向王莽发难。刘演将这支部队称为“柱天都部”。这支部队与其他起义部队还有一个极大的不一样，整个部队是以舂陵周边的刘家宗室子弟为核心组建的，一家老小、兄弟姐妹、远亲近亲都一起上战场。部队里，不仅有刘秀的大哥、二哥，甚至还有大姐、二姐、二姐夫，纯粹就是一个“兄弟连”加“亲友团”，合计多达八千人之众。
行进的队列中，刘秀骑着大黄牛，手提大砍刀，冲锋在前。虽然装备简陋，但刘家的宗室子弟们都很争气，接连在南阳打了几场胜仗。刘秀骑牛斩杀新野尉屠天刚的故事，更一时传为佳话。
然而，在攻占了棘阳县城后，刘演决定下一站攻打南阳郡的首府宛城，这却犯了军事上冒进的错误。在一个叫小长安聚的的小城镇，起义军遇到王莽的主力部队，被打得落花流水。刘秀的二姐刘元和三个外甥女都被敌人杀死，他的二哥刘仲及族中刘氏兄弟几十人，也死于乱军之中，其中就包括叔叔刘良的妻子和两个儿子。
为了保存实力，他们决定和当地的两支绿林军分支新市军、平林军结成联盟。由于人心所向，起义军迅速发展到十余万人。起义军将领们都主张拥立一个刘姓的皇帝，以此统一号令，顺应人心。
在一番博弈之后，另一位皇室宗亲、懦弱的刘玄却意外地被绿林军立为皇帝，年号更始，复用“汉”的旗号。而本来有机会当皇帝的刘演，因为治军严明，让这些绿林中人忌惮，最终被刘玄封为大司徒，刘秀则被封为太常偏将军。
非常之功，却遇杀兄之痛
可是，新皇帝刘玄并不满意刘演和刘秀的存在，特别是在他们昆阳之战大败王莽之后。
公元23年，王莽因南阳叛军突飞猛进，急调43万大军(号称百万)，由司空王邑和司徒王寻联合率领前往镇压，并首先在昆阳城北与守城的刘秀相遇。
当时，昆阳城中只有八九千人，不少守城的部将因人数悬殊开始动摇，但刘秀身先士卒，冲到最前线，以一敌百，杀敌千人，士气不觉一振。之后，刘秀又数度组织敢死队，竟冲出一条血路，战场局势开始逆转。王邑被杀，最终，王莽的剿逆大军被击溃，伏尸百里，只有几千人逃回了洛阳。