潘石屹出生于天水市的农村，父亲是“右派”。1977年秋，其父获得平反，全家从农村户口变成城镇户口，搬往甘肃清水县城。1979年，潘石屹考入兰州培黎学校（中专），至1981年毕业时以600名学生中第二名的成绩被河北省廊坊市中国石油管道学院（河北石油职业技术学院）录取，到1984年毕业，被分配到河北廊坊石油部管道局经济改革研究室工作。
但是他于1987年辞职，到了广东深圳。1989年随一位老板牟其中到海南省。1990年，与冯仑、王功权、张民耕在海南省合伙成立海南农业高科技联合开发总公司（万通前身）。并在1991年8月成立万通公司，高息借贷1000多万元炒房地产，在海南省第二波经济热潮中，半年多赚了一千多万元人民币。1992年8月，在海口市房地产崩盘前夕，潘回到西北调研市场，后再到北京市场。他在怀柔县政府的饭堂里偶然听到北京市给了怀柔四个定向募集资金的股份制公司指标，潘于是设法获取了其中之一。1992年，与合伙人在北京共同创立北京万通有限责任公司，在北京开发了多个房地产项目，包括北京万通新世纪广场、中国国际航空公司大厦、北京万通理想世界（现新城国际）。同年，万通新世界广场在阜城门开盘，香港利达行主席邓智仁找到万通公司要求代售。
1995年，潘石屹与妻子张欣共同创立SOHO中国有限公司（前身为北京红石实业有限公司）。1996年，创办项目公司北京中鸿天房地产有限公司，开发SOHO现代城。1999年底，由现代城发展商撰写的长篇文章《SOHO现代城.居家办公.酷.com》出现在很多媒体上，SOHO的概念被正式推出。
2001年，潘石屹被深圳住交会评选为“中国地产十大风云人物”；2002年和2003年两度被“博鳌亚洲论坛”邀为主讲人；2003年，被“世界经济论坛”邀为主讲人；2004年被评选为“中国最具影响力的人士”之一；2007年10月8日，SOHO中国在香港联交所主板成功上市；2007年12月2日，当选为北京市人大代表。