李世民由于长年在外征战，所以选千余精锐骑兵作为亲兵，皆着黑衣黑甲，号称玄甲队。每次冲锋陷阵，李世民都披上黑甲亲率玄甲队作为先锋，伺机进击，所向披靡，敌人畏惧。尉迟恭归唐后，与骁将秦叔宝、程知节、翟长孙共同统领玄甲队，保护李世民。
破郑灭夏
武德四年（621年）正月，屈突通与赞皇公窦轨带兵巡营，猝与王世充军遭遇，交战不利，李世民即率玄甲队驰赴救援，大败王世充军，俘其骑将葛彦璋，斩俘六千余人，王世充逃回洛阳。
三月，夏王窦建德率10 余万大军西援洛阳，水陆并进，与王世充部将郭士衡数千人会合，进屯虎牢关东广武山，并在板渚筑宫，与王世充相呼应，威胁唐军侧背。李世民命齐王李元吉等继续围困洛阳，亲率精兵步骑三千五百人于二十五日进驻虎牢。二十六日，李世民率骁骑五百出虎牢，在其东二十多里处侦察窦建德军营，沿途设伏，令李勣、程知节、秦叔宝分别统领。然后与尉迟恭仅带四骑继续前进。李世民对尉迟恭说：“我拿着弓箭，你手持马槊相随，即使有百万大军又奈我如何！”又说：“贼人见到我就返回，这是上策。”
离窦建德营地三里处，李世民等与窦建德的游兵相遇，游兵以为他们是侦察军情的斥候。李世民大喊：“我是秦王。”拉弓射箭，射死对方一员将领。窦建德军中大为惊慌，出动五六千骑兵追赶，跟随李世民的人都吓得变了脸色。李世民说：“你们只管在前面走，我自己和敬德殿后。”于是勒住缰绳慢慢走，追兵快赶上了就拉弓放箭，每射一箭都杀死一人。追兵惧怕便停止了追击，停一会儿又重新追赶，几次三番，每次追赶上必定有人被杀死，李世民先后射杀了几个人，尉迟敬德杀死十几人，追兵不敢再进逼。李世民有意徘徊或稍稍后退引诱追兵到埋伏圈内，李世等人就奋力战斗，大败追兵，斩首三百多级，俘获窦建德的将领殷秋、石瓒返回虎牢关。
窦建德被阻于虎牢东月余（一说20余日）不得西进，几次小战又都失利，将士思归。五月初二，窦建德率军倾巢而出，擂鼓挑战。唐军诸将都十分惊慌，李世民带几名骑兵登上高丘望敌阵，对诸将说：“敌人从山东起兵，还没有碰见过强大的对手，如今身涉险境却很喧嚣，是没有纪律，逼近城池排列战阵，有轻视我们的意思。我们如果按兵不动，他们的勇气自然就会衰竭，列阵时间一长士卒饥饿，势必就会自动撤退，我们再追上去攻击，必然会取胜。我和各位相约，一过正午，肯定能打败他们！”窦建德轻视唐军，派三百骑兵涉过汜水，在离唐营一里地方停止。
派人通报李世民说：“请挑选几百名精兵和他们打着玩玩。”李世民派王君廓带领二百名长枪手应战，相互交锋，骤进骤退，双方不分胜负，各自返回营地。当时王世充侄子王琬骑着隋炀帝的青骢马，铠甲兵器都很新，远离阵前向众人夸耀。李世民说：“他骑的真是匹好马！”尉迟敬德请求去夺马，李世民制止他说：“怎么能为了一匹马损失一员猛士呢？”尉迟敬德不听，和高甑生、梁建方三人骑马直冲入敌阵，活捉了王琬，牵着他的坐骑奔回唐营，众人没有敢阻挡的。李世民让他去召回黄河以北的牧马，等他返回才出战。
窦建德排列战阵，从早晨到中午，士卒们饥饿疲惫，都坐了下来，又争着喝水，迟疑着想撤退。李世民见时机成熟，遂下令出击，夏军士卒迅速崩溃，窦建德也为唐军所俘。唐军主力回师洛阳，王世充见大势已去，被迫于五月初九率太子、群臣等二千余人投降。
七月，窦建德旧部刘黑闼起兵反唐，很快占据河北大部郡县和河南部分地区。九月初四，突厥又入侵原州，唐以尉迟恭为行军总管，将其击退。十二月十五日，李世民命奉命征讨刘黑闼。
武德五年（622年）三月，李世民和在洺水以南扎营。刘黑闼多次挑战，李世民均坚壁不战，以挫其锋。此时双方已相持60余日，刘黑闼暗中率军袭击李勣军，李世民率略阳公李道宗袭击刘黑闼军侧后以救援李勣，结果被刘黑闼包围。此时尉迟恭率勇士冲入包围，大破帮阵，将李世民和李道宗救出。二十六日，唐军大败刘黑闼，刘黑闼逃入突厥。随后尉迟恭又随军平掉响应刘黑闼的徐圆朗。尉迟恭因功被授予秦王府左二副护军。
忠心无二
从太原起兵到统一全国过程中，李世民屡建奇勋，威望很高，并形成了以秦王府谋士和勇将为核心的实力雄厚的政治集团，对太子李建成构成严重威胁。李建成为保住太子地位及皇位继承权，与齐王李元吉结交，共同反对李世民。
鉴于秦王府多骁将，李建成、李元吉欲收买诸将，以为已用。由于尉迟恭是李世民手下大将，所以便先向尉迟恭下手，他们秘密递信叫去尉迟敬德说：“要委屈您给予我们父兄般的照看，同您做1个真诚亲密的朋友，希望您答应我们的要求。”接着赠送给他一车金银器物。
尉迟恭说：“我出身低下，遇上隋朝衰亡，天下四分五裂，自己无处藏身，长期陷入叛乱队伍，罪大恶极死有余辜。结果承蒙秦王给我生命，如今都还在秦王府供职，只应以生命报答他的恩情。我对您没有功劳，不敢错受重赏。如果私自答应为您效劳，就是背叛，1个为了私利忘掉忠诚的人，您又用他干什么呢？”李建成火了，此后就断绝了交往。
尉迟恭很快报告了这事，李世民说：“您纯洁的思想，高于山岳，就是堆起一斗黄金，我知道您也不会改变气节。他送东西您就接着，不必顾虑。不这样，恐怕您不安全。并且了解他们的阴谋，也可以帮助想出好的对策。”李元吉等人非常忌恨尉迟敬德，派刺客去暗杀他。尉迟敬德知道他们的阴谋，就大开重重门户，若无其事地睡觉，刺客多次走进他家厅堂，终究不敢走进卧室。李元吉就在李渊面前诬陷尉迟敬德，李渊下令囚禁审讯，准备杀掉他。李世民坚决劝谏才获得释放。
诛杀元吉
武德九年（626年），突厥入侵乌城，李建成推荐李元吉为统帅出兵抗敌，密谋请李世民到长安近郊的昆明池一起送行，乘机杀害。
尉迟恭听到个阴谋，同长孙无忌立即禀告李世民说：“您如果不赶紧惩治他们，恐怕要被他们杀害，那么国家政权就危险了。”李世民叹息说：“现在他们二人离间陷害同胞兄弟，除灭君主的儿子，这种危机，大家从头至尾都很清楚。我虽然深遭他们忌恨，灾祸就在眼前，然而兄弟之情，始终令我不忍下手。我打算在他们先动手后，再按义理惩罚他们，您二位认为怎么样？”
尉迟恭说：“人的本性怕死，大家情愿以死来侍奉您，这是上天的恩赐，如果上天给您却不接受，反而会受罪责。虽然顾及了仁爱的私情，却忘掉了国家的大事，灾祸来了不知担忧，快要灭亡却无动于衷，丧失作为人臣不避艰险的气节，不具备前辈圣贤大义灭亲的品德，这些我没听说过。我的心愿，是请先下手杀掉他们。您如果不采纳我的意见，就请让我逃走，我不能坐等别人来杀。再说靠危难成就大业，是圣贤的高明主见；把灾祸变为福祉，是智士的天赋机敏。我如果逃走，无忌也要一起逃走。”
李世民还是犹豫不决，长孙无忌说：“您如果不采纳敬德的意见，我们就不再事奉您了。事情如果失败，您到底怎么办呢？”李世民说：“我刚才说的，还不能全然不顾，各位再商议吧。”尉迟恭说：“您现在办事犹犹豫豫，不算明智；面对危难不能果决，不算英勇。您即使不采纳我的意见，就请您自己考虑，到底怎样保全国家社稷？到底怎样保全身家性命？况且外边的八百名勇士，现在已经全都进了皇宫，手握兵器身穿铠甲，事情发展到这1步了您怎么能够拒绝！”尉迟恭又和侯君集日夜进言鼓动，李世民这才下了决心。
当时房玄龄、杜如晦都被李渊逐出了秦王府，不能再来。李世民叫长孙无忌去秘密地把他们请来，房玄龄等人回话说：“陛下诏令规定不许我们再事奉秦王，如果私自拜见，一定会杀我全家，不敢接受秦王的命令。”李世民大发脾气，对尉迟恭说：“房玄龄、杜如晦难道要背叛我吗？”取下腰间的宝剑交给尉迟恭说：“您去一趟，看见他们没有来的意思，斩下他们的首级带回来。”尉迟恭又去通知长孙无忌说：“秦王已决定限期除奸，您应该按时进府筹划。我们4个人不能邀在一起走。”于是房玄龄、杜如晦道士打扮跟着长孙无忌进了秦王府，尉迟恭也从另一条路进来了。
六月初三，李世民密奏建成、元吉淫乱后宫妃嫔，并欲杀他，似为王世充、窦建德报仇，李渊愕然，声称明日早朝鞫问。
四日清晨，李世民率尉迟恭、侯君集、张公谨、刘师立、公孙武达、独孤彦云、杜君绰、郑仁泰、李孟尝等九将伏兵玄武门（长安太极宫北面正门）内。李建成、李元吉行至临湖殿感觉有变，慌忙掉马准备返回东宫和齐府。
李世民从后面招呼他们，李元吉张弓即射，仓促间控弦不开，皆未中的，李世民则趁机射杀李建成。此时，尉迟恭率赶七十名骑兵至，左右箭射李元吉，李元吉中流矢坠马，逃入树林中。李世民纵马追赶，但衣服被树枝挂住，坠马落地。
李元吉见状，立刻赶到，夺弓将扼杀李世民。在此危难之时，又是尉迟恭及时赶到，跃马喝叱李元吉，李元吉见到尉迟恭，放开李世民，欲趋武德殿，尉迟恭边追边射，将李元吉射杀。这时，东宫翊卫车骑将军冯立、副护军薛万彻和屈唾至直府左车骑谢叔方率东宫、齐府精兵二千人赶来，猛攻玄武门，形势危急。关键时刻，尉迟恭持建成、元吉首级赶到示众，东宫、齐府士卒遂溃散。
这时，李渊正在海池上划船游览。李世民命令尉迟恭去保卫高祖。他身穿铠甲手执武器，直奔海池。李渊极度震惊，问道：“今天发动叛乱的是谁？你到这里来干什么？”尉迟恭回答说：“秦王由于太子、齐王发动叛乱，派兵杀了他们，他担心陛下受惊，派我来值班警卫。”高祖这才放心。
南衙卫兵、北门羽林军以及东宫、齐王府、秦王府的将士都还在混战，尉迟敬德奏请高祖亲笔写了道诏令，命令各部人马一并听从秦王处置，于是宫廷内外都安定了。李渊慰劳尉尉迟恭说：“你为国家立下了稳定政权的大功勋。”赏赐给他很多珍贵物品。
李世民立为太子后，任命他为太子左卫率。当时的舆论认为李建成等人的一百多名部属，都应判处胁从罪而没收他们的家产充公，只有尉迟敬德坚持反对，说：“两名罪魁祸首，已经惩罚完毕，如果再株连他们的部属，这不是稳定局势的政策。”因此都免于处分。后来论功行赏，尉迟敬德和长孙无忌定为头等，每人赏赐了一万匹绢，齐王府的钱财器物，连同整个府第，都赏给了尉迟恭。
击破突厥
武德九年（626年）八月初八，李渊退位。初九，李世民即皇帝位，是为唐太宗。此时，突然发生了意外，原来突厥颉利可汗认为李世民刚即帝位，内部矛盾尚未全部解决，统治秩序还未安定，遂与突利可汗合兵二十万，大举入侵唐边，很快进至泾州、武功一带。八月二十四日，突厥军进至高陵县（今属陕西）。
当时唐朝在长安的兵力远不及突厥，各地的援军又来不及赶到，情况十分危急。尉迟恭临危受命，任泾州道行军总管，在泾阳（今属陕西）突厥交战，大破突厥，擒获突厥俟斤（官名）阿史德乌没啜，斩首千余级。八月二十八日，颉利可汗率军进至渭水便桥北岸，唐李世民率高士廉、房玄龄等六骑直驰至渭水河边，大声斥责颉利可汗背弃盟约。
俄而各路唐军陆续赶到，旌旗盔甲遮天蔽日。唐李世民命大军迅速布阵，自己仍单独与颉利可汗对话。颉利可汗见唐军阵容齐整，似早有准备，大为恐惧，遂请求讲和。八月三十日，李世民与颉利在便桥会盟，宰马歃血，并赠其大量金帛，颉利遂率军北撤。尉迟恭的胜利虽没使突厥主力受损，但在士气上打击了突厥，为唐李世民计退突厥起了重要的作用。
九月，尉迟恭被封为吴国公。十月，唐李世民大封功臣，尉迟恭与长孙无忌在玄武门事变中功劳并列第一，各赐绢万匹；为了感谢尉迟恭的救命之功，唐李世民将齐王府的全部财产都赐给了尉迟恭；还拜尉迟恭为右武侯大将军；此外，尉迟恭还食实封一千三百户，与长孙无忌、王君廓、房玄龄、杜如晦相同，仅次于裴寂的一千五百户（《旧唐书·尉迟恭列传》记载封赏功臣的时间为贞观元年，但《旧唐书·太唐本纪》记载则为武德九年十月，这里以后则为准）。
贞观元年（627年）正月，天节将军、燕郡王罗艺反唐，唐李世民诏命尉迟恭与吏部尚书长孙无忌率兵征讨。兵未至，罗艺已为手下所杀，遂回师。
自负其功
由于尉迟恭性情憨直，居功自傲，见到房玄龄、杜如晦、长孙无忌等人，常常当面讥讽他们，议论其长短，有时甚至在宫廷之上厉言争辩，于是和这些人的关系逐渐恶化。此后，尉迟恭离开京城出任地方官。
贞观三年（629年），尉迟恭出任襄州（治今湖北襄樊）都督。
贞观五年（631年），因尉迟恭与长孙无忌、房玄龄、杜如晦是元勋，各封一子为郡公。贞观六年（632年，两《唐书》记载为贞观八年，但据《资治通鉴·卷第一百九十四》记载，尉迟恭在贞观六年时已为同州刺史，故将任同州刺史的时间定为贞观六年），迁同州刺史。
贞观六年（632年）九月二十九日，李世民大摆酒宴，已是同州刺史的尉迟恭也回京赴宴。席间，尉迟恭见到有人的席位在他之上，大怒不已，说道：“你有什么功劳，配坐在我的上席？”
任城王李道宗坐在他的下位，便向他做解释。尉迟恭竟然勃然大怒，殴打李道宗，李道宗猝不及防，一只眼睛几乎被打瞎。李世民非常不高兴，规劝尉迟恭：“我读《汉书》，发现汉高祖的功臣能够保全自己的很少，心里常常责怪高祖。
到了登基以后，一直想保全功臣，让他们子孙平安。但是你做了高官之后不断触犯国法，才明白韩信、彭越遭到杀戮，不是汉高祖的过失。治理国家的重要事情，只有奖赏与处罚。分外的恩惠，不能给得太多，要严格要求自己，别做后悔不及的事。”尉迟恭听完这一席语重心长的话，忙磕头谢罪，从此才约束自己的行为。
官职变迁
贞观十一年（637年），李世民分封功臣官爵，可以世袭刺史。册拜尉迟恭为宣州刺史，改封为鄂国公。
贞观十三年（639年）二月初七，尉迟恭任鄜州（治洛交，今陕西富县）都督。李世民曾对尉迟恭说：“有人说你谋反，这是为什么呢？”尉迟恭愤然道：“臣确实谋反！臣我跟随陛下征伐四方，身经百战，如今身上留下的都是刀锋箭头的痕迹。如今天下已经安定，便开始怀疑我要谋反吗？”因而脱下衣服置之地上，展示身上的疮疤。太李世民见此流下眼泪，说：“你尉迟穿上衣服，朕丝毫不怀疑你，所以才跟你这么说，何必这么恼怒呢？”
李世民还对尉迟恭说：“朕想要将女儿许配给你，怎么样？”尉迟恭叩头辞谢说：“我的妻子虽然微贱，但与我同甘共苦好多年。我虽然才疏学浅，听说过古人富贵了不换，妻子，此并非我的本愿。”李世民只好作罢。
此后尉迟恭又出任夏州都督。
贞观十七年（643年）二月，尉迟恭请求回家养老。二十五日，朝廷任命尉迟恭为开府仪同三司，五天一上朝。
晚年生活
贞观十九年（645年）二月十二日，李世民由洛阳出发，亲征高句丽。十七日，唐李世民下诏令太子监国。此时，已经在家养老的尉迟恭上书进言：“陛下如果亲自到辽东去，皇太子眼下又在定州，洛阳、长安都是国库所在地，虽然有守卫部队，但兵力还很薄弱。
到辽东路途遥远，令人担心发生意外事故。再说征讨1个边远小国，不必麻烦大国御驾亲征，请把这事交给一位优秀将领，自然可以按时摧毁敌人。”这本是个很好的建议，但李世民志在建功立业，没有采纳，反而让尉迟恭以本官行太常卿，为左一马军总管，随唐李世民一起出征高句丽。班师回朝后，尉迟恭仍然回家养老，不问世事。
尉迟敬德晚年迷信仙丹，研磨金属矿石，吞服云母矿石粉，挖池圹建楼台，用白色花纹的丝织物予以装饰，学着演奏清商乐曲自我娱乐，不跟外人交往，达十六年之久。
显庆三年（658年），李治以尉迟恭功大，追赠其父为幽州（治蓟县，今北京城西南）都督。
同年十一月二十五日（即公元658年12月25日），尉迟恭在家中去世，享年七十四岁。李治为此废朝三日，令在京五品以上官员都去参加吊唁。同时册赠尉迟恭为司徒、并州都督，谥曰忠武，赐东园秘器。给班剑、羽葆、鼓吹，陪葬昭陵（唐李世民陵园，在今陕西礼泉县东北）。