1933年3月4日承德失陷后，二十九军奉命赴喜峰口阻敌，冷口防务交商震部接替。3月7日，张自忠与冯治安抵达遵化三屯营与日军激战七日，日军无法获胜，转而将主攻方向转到罗文峪方面。张自忠、冯治安将三十七师刘景山二一九团和三十八师祁光远二二八团调往罗文峪方面，归刘汝明师长指挥。战斗结果，日军再遭败绩，狼狈撤退。这是抗日战争前期中国军队少有的胜利之一。但由于蒋介石此时的主要注意力仍放在“围剿”共产党和红军上，长城防线兵力薄弱，日军从冷口突破商震部防线，攻入长城以内，继而占领迁安，二十九军陷于腹背受敌、孤立无援的境地，被迫放弃喜峰口、罗文峪阵地，向西南方向退却。国民政府加紧向日军谋求停战，最终被迫同日方签订了屈辱的《塘沽协定》。
1937年2月国共议和，抗日民族统一战线初步形成。7月7日，七七卢沟桥事变爆发。事变发生时，张自忠在北平卧床治病，高级官员中惟有北平市长秦德纯主持工作。10日夜里，日军驻北平特务机关长松井太久郎与日本驻平陆军助理武官今井武夫会见张自忠，无功而返。蒋介石议和，平津舆论界一度认为张自忠为“汉奸”。8月6日，张自忠偕副官廖保贞、周宝衡躲进了东交民巷德国医院;同时通过《北平晨报》等媒体发表声明，宣布辞去所有代理职务。8日，北平沦陷。9月3日，张自忠逃离北平。
1938年张自忠将军所部第77军179师师长何基沣驻防洋坪时，对蒋介石消极抗战极为不满，导致其手下多名将领被陷害致死。
1940年5月，日军为了控制长江交通、切断通往重庆运输线，集结30万大军发动枣宜会战。1日，张自忠亲笔昭告各部队、各将领出战。7日拂晓，张自忠东渡襄河，率部北进。14日，双方发生遭遇战。15日，张自忠率领的1500余人被近6000名日寇包围在南瓜店以北的沟沿里村。激战到16日佛晓，张自忠部被迫退入南瓜店十里长山。日军在飞机大炮的掩护下，一昼夜发动9次冲锋。张自忠所部伤亡人员急剧上升。5月16日张自忠自晨至午，一直疾呼督战，午时他左臂中弹仍坚持指挥作战。到下午2时，张自忠手下只剩下数百官兵，他将自己的卫队悉数调去前方增援，身边只剩下高级参谋张敬和副官马孝堂等8人。5月16日下午4时，张自忠所部全军覆没，张自忠战死
蒋介石为张自忠扶灵执绋
张自忠殉国当日(1940年5月16日)，由38师师长黄维刚带领敢死队，端着轻机枪于16日夜间突袭南瓜店，奋勇抢回了张自忠的遗骸。日军则下令停止飞机轰炸，以免伤到张自忠遗体。
张自忠的尸骨运回后方后，经检视，张自忠身有八处伤口，其中炮弹伤二处，刺刀伤一处，枪弹伤五处。随后，将军遗体被运往当时的战时首都重庆安葬，路经宜昌时，十万军民恭送灵柩至江岸，其间日机三次飞临宜昌上空，但祭奠的群众却无一人躲避，无一人逃散。
1940年5月28日晨，当灵柩运至重庆朝天门码头，蒋介石、冯玉祥等政府军政要员臂缀黑纱，肃立码头迎灵，并登轮绕棺致哀。蒋介石在船上“抚棺大恸”，令在场者无不动容。蒋介石亲自扶灵执绋，再拾级而上，护送灵柩穿越重庆全城。国民政府发布国葬令，颁发“荣字第一号”荣哀状。将张自忠牌位入祀忠烈祠，并列首位。
28日下午，蒋介石与军政要员和各界群众在储奇门为张自忠举行了盛大隆重的祭奠仪式。
张自忠殉国时，年仅49岁，他的夫人李敏慧女士闻耗悲痛绝食七日而死，夫妻二人合葬于重庆梅花山麓。
夫人两月后知道噩耗后绝食而亡